От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера - Григорий Валерьянович Никифорович Страница 13

у некоторых к тому же боковая цепь первого в цепи аминокислотного остатка (заряженная положительно) и группа, замыкающая остов молекулы (заряженная отрицательно), близко подходили друг к другу. Оказалось, таким образом, что линейный пептид брадикинин может образовывать квазициклические конформации. Расчетная стабильность этих структур сохранялась и при нейтрализации заряженных групп, а также при введении в рассмотрение растворителя. Это была маленькая сенсация: мало того что никто в мире до тех пор не осуществил конформационный анализ пептида такой величины, было предсказано еще и новое свойство линейных пептидов — способность к самопроизвольной квазициклизации.

Главная же сенсация, однако, заключалась не в наших предсказаниях — мало ли что болтают теоретики, — а в том, что они были подтверждены независимым экспериментом. Одновременно с нашей работой московские ученые (Вадим Тихонович Иванов с сотрудниками) провели целый ряд экспериментальных измерений конформационных характеристик молекулы брадикинина. Их общий вывод был следующим: в конформационном равновесии брадикинина в растворе действительно присутствуют структуры изогнутой или псевдоциклической формы со сближенными концами пептидной цепи.

Тем самым квазициклическая модель пространственной структуры брадикинина получила право на существование, и о ней было доложено на весьма авторитетном форуме — четвертом Американском пептидном симпозиуме в Нью-Йорке. В выступлении Иванова, кроме экспериментальных, были использованы и наши расчетные данные. Текст доклада в «Трудах симпозиума» был завершен фразой: «Более того, открыт новый принцип пространственной организации линейных пептидов, согласно которому молекулы образуют циклы благодаря ионному взаимодействию ионогенных групп, расположенных на противоположных концах молекулы».

Вообще-то дело было не только в том, что положительный и отрицательный электрические заряды притягиваются друг к другу: такое притяжение лишь закрепляет и без того сближенные части молекулы. Но как раз гипотетическое наличие «ионной связи» между концами молекулы и подверглось наиболее ожесточенным нападкам противников новой идеи квазициклизации, многие из которых попросту не могли себе представить, как это линейная пептидная цепочка вдруг примет циклическую форму.

Сразу нашлось и резонное возражение: в водном растворе, этой естественной «среде обитания» пептидных биорегуляторов, заряженные группы окружены плотной оболочкой из молекул воды, и поэтому их взаимодействие резко ослаблено; следовательно, молекулярные квазициклы в воде должны разваливаться. Появились и новые экспериментальные работы по конформациям брадикинина, вроде бы противоречащие данным доклада в Нью-Йорке, — как всегда, новая идея вызвала весьма разноречивые отклики.

Нужен был решающий эксперимент, призванный либо окончательно подтвердить, либо окончательно опровергнуть модель квазициклического строения брадикинина. И здесь центр тяжести событий переместился в Ригу, в лабораторию пептидного химика Гунара Чипенса. Предложение рижан было простым и, пожалуй, даже очевидным: заменить «ионную связь» на обыкновенную валентную и проверить, будет ли получившаяся молекула — циклический аналог — обладать биологической активностью брадикинина. Соответствующий циклоаналог был синтезирован, и его биологические испытания показали, что при введении в кровь крыс он действовал, как и природный брадикинин, — снижал давление крови, но не на протяжении нескольких секунд, а в течение более чем трех часов. Зато он не продемонстрировал никакого влияния на изолированный орган (кишка крысы), обычно реагирующий на брадикинин. (О современных испытаниях на культурах клеток или на изолированных рецепторах в те времена можно было только мечтать.)

Расчетная конформация брадикинина (сверху) и схематическое изображение циклобрадикинина (снизу). В рисунке использованы условные трехбуквенные обозначения аминокислот

Таким образом, удалось не просто подтвердить квазициклическую модель строения брадикинина, но и синтезировать аналог, обладающий длительным и к тому же высокоизбирательным биологическим эффектом. Этот аналог стал первым в ряду совершенно нового класса соединений, которые в дальнейшем оказались весьма перспективными с практической точки зрения, — циклических аналогов линейных пептидов. Следовательно, со всеми возможными оговорками, можно было констатировать, что теоретический конформационный анализ пептидов действительно пригоден как инструмент драг-дизайна — пусть даже это утверждение пока базировалось лишь на расчетах одного-единственного брадикинина.

Успех полагалось отпраздновать, помимо традиционных возлияний, чем-то выдающимся — и наш руководитель Станислав Геннадьевич Галактионов изобрел салат «Брадикинин». Продукт этот был назван в честь пептида и так же, как и он, состоял из девяти компонентов: пассерованного лука (две луковицы средних размеров), сливочного масла, на котором пассеруется лук, вареной моркови (три-четыре штуки), крутых яиц (две штуки), рыбы в собственном соку из консервной банки (три-четыре ломтика), маринованных оливок (полчашки), майонеза, разваренного риса (чашка) и лимонного сока. Компоненты готовятся заранее, измельчаются, рис и рыба растираются до состояния однородной массы, в которую добавляется все остальное. Затем салат перемешивается, поливается лимонным соком и заправляется майонезом. В результате получается продукт очень нежного и своеобразного вкуса, который в любых застольях всегда принимается восторженно. Попробуйте приготовить его сами: салат хоть и трудоемкий, но особой квалификации не требует.

Кулинария была лишь одним из многих талантов Станислава Геннадьевича. В свое время он окончил Белорусский лесотехнический институт и защитил диссертацию о влиянии ионов хлора на урожайность картофеля. Но молодой кандидат биологических наук уже тогда понимал, что биология стала молекулярной. Поэтому он обратился к физике и добавил к своим фундаментальным общебиологическим представлениям взгляд на биологические процессы с точки зрения физики. В частности, он придумал оригинальный математический алгоритм построения координат любого атома по координатам атомов, предшествующих ему в молекулярной цепочке. Этот метод позволял ускорить процедуру вычисления и давал надежду на определение трехмерной пространственной структуры молекул. Надежда оправдалась, и расчет брадикинина утвердил провинциала-самоучку, не принадлежавшего ни к одной из столичных научных школ, в качестве ведущего представителя нового научного направления — молекулярного моделирования пептидов и белков.

Но только в стране победившего социализма. К сожалению, в те годы опубликовать наши работы за рубежом было практически невозможно. Нет, мы могли подготовить статью к печати и даже, по хорошему знакомству, получить ее официальное направление в иностранный журнал в своем родном учреждении. Но дальше следовало получить разрешение так называемого первого (секретного) отдела. А там происходил следующий диалог (вспоминаю по реальному случаю, произошедшему со мной самим по молодости и наивности):

— Почему вы хотите отправить статью в зарубежное издание? Ведь у нас есть свои замечательные журналы, например «Весцi Акадэмii навук БССР».

— Нотам статьи публикуются по-белорусски...

— Ну и что же? Если ваша статья так важна для зарубежных коллег, пусть они выучат наш язык...

Зато признанный классик молекулярного моделирования пептидов и белков Гарольд Шерага, член Национальной академии наук США, человек, по работам которого мы учились, оценил наши результаты весьма высоко. Во время горбачевской перестройки я встретился с ним в Польше — выехать в социалистические страны было уже можно — и рассказал, как мог, о наших успехах. Профессор