Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает - Эстейер Манель Страница 23

Надеемся, что после такого объяснения вам стала предельно ясна разница между ролями генетики и эпигенетики в человеческом организме, которые так схожи при раковых заболеваниях.

Сейчас будем разбираться.

Сумасшествие раковой клетки

Описанная выше ситуация похожа на то, что происходит с раковыми клетками по части важности эпигенетики. На данный момент мы все еще не знаем причин, по которым аппарат метилирования дает сбой у онкопациентов. В обычных ситуациях динуклеотиды CpG 1 метилированы по всей длине генома, кроме CpG-островков, где концентрируется большая часть этих последовательностей. В раковой клетке, наоборот, начинается процесс прогрессирующего деметилирования динуклеотидов CpG, которые располагаются в участках генов, соответствующих кодирующей части. С другой стороны — и это кажется нам гораздо более существенным, — CpG-островки становятся метилированными, и это гиперметилирование CpG-островков приводит к транскрипционному сайленсингу контролируемых ими генов.

В течение последних лет был выявлен механизм, с помощью которого происходит этот феномен, но причины развития аномального гиперметилирования CpG-островков неизвестны, и на данный момент разгадать мотивы или обнаружить триггеры этого развития — одна из первоочередных задач многих лабораторий, которые сосредоточили свое внимание на изучении эпигенетики рака. Зато абсолютно точно известно, что гиперметилированию подвержены гены, которые являются основополагающими для сдерживания неконтролируемой пролиферации в клетках. Это метилирование дает возможность некоторым белкам, например МеСР2 и другим членам его семейства, проявлять активность на этих метилированных островках и путем модификации хроматина подавлять экспрессию этих генов.

Эпигенетика при раке

Метилирование CpG-островка гена — супрессора опухолей было впервые описано в 1989 году, всего несколько лет спустя после открытия первой мутации онкогена. Однако если генетические повреждения стали центром научных изысканий на тему рака и монополизировали интерес онкологов, то эпигенетические повреждения начали изучаться всего несколько лет назад.

CpG, CpG-островки — участки ДНК, в которых находится большое количество динуклеотидов CpG, то есть высокий процент цитозина (С), за которым следует гуанин (G).

К идее о том, что гиперметилирование CpG-островков генов может иметь в качестве последствия их инактивацию, вернулись в 1994 году, когда было открыто, что ген Гиппеля — Линдау претерпевает инактивацию и зависит это от метилирования.

Хотя на самом деле настоящее начало научных исследований эпигенетической инактивации при раке было положено первопроходцами из лаборатории Стивена Б. Бейлина в Университете Джона Хопкинса (в американском городе Балтиморе) и Питера Джонса в Университете Южной Калифорнии (в Лос-Анджелесе). Ученые из обеих лабораторий открыли, что метилирование CpG-островка в гене pl6INK4a — общий механизм инактивации при раке. После этого открытия использование мощных и эффективных технологий дало этим научным работам новый импульс.

Вначале существовала гипотеза, что единственным отклонением в эпигенетическом профиле было тотальное гипометилирование, открытое Эндрю Фейнбергом, также работающим в Университете Джона Хопкинса. Он писал о тотальной потере метилирования генома, которое может повлечь за собой массивную экспрессию многочисленных онкогенов.

Механизмы модификации хроматина — группа белков, которые присоединяют химические группы к хроматину или удаляют их, влияя на его функционирование.

Идея о том, что геном раковой клетки утрачивает свое содержимое в метилцитозине, в основном верна, что было подтверждено на практике. А популярность концепции деметилирования онкогенов, ведущее к их активации, наоборот, сошла на нет. Это объясняется тем, что тотальное деметилирование, которое происходит при раке, воздействует на сами гены больше, чем на CpG-островки, большая часть которых остается деметилированной в обычной клетке. Фактически большинство CpG-островков деметилировано, за исключением импринтированных генов. Открытие гиперметилирования большей части генов — супрессоров опухолей открывает дверь в новую область эпигенетических исследований.

CpG-островки

Динуклеотиды CpG в человеческом геноме были сокращены до наименьшего возможного количества по статистической причине: считается, что в процессе эволюции зародышевой линии, которая превращает метилцитозин в тимин, приняло участие спонтанное дезаминирование — химическая модификация. Однако половина промоторных зон генов содержит участки, насыщенные CpG — уже так часто упоминавшимися CpG-островками. Хотя большинство островков связано с генами, которые экспрессируются повсеместно (гены «домашнего хозяйства»), какие-то из них находятся на генах с тканеспецифичной экспрессией. Вопрос о том, как и каким именно изменениям подвергается метилирование тканеспецифичных генов, до сих пор не решен.

Нормальные CpG-островки не метилированы ни на какой стадии развития, что способствует отдельной экспрессии генов, если соответствующие транскрипционные факторы на месте и структура хроматина не препятствует процессу. В трансформированной или злокачественной клетке некоторые CpG-островки генов-супрессоров опухолей становятся гиперметилированными, и говорим мы, возможно, о феномене, который прогрессирует, в отличие от мутации, которая появляется внезапно. Возможно, окончательному формированию гиперметилирования, необходимого для транскрипционного сайленсинга, предшествуют волны необратимого гиперметилирования.

Гиперметилирование

Две очевидные теории были выдвинуты для объяснения отклоняющегося от нормы метилирования de novo. Первая гипотеза утверждает, что нарушенное метилирование в качестве точки отсчета имеет нормальные центры метилирования, окружающие CpG-островок, который в обычной клетке, как правило, не метилирован. Вторая предполагает, что первый очаг нарушенного метилирования появляется и действует как центр, из которого происходит разрастание метилирования.

Другой интересный вопрос, который нас волнует: почему некоторые островки оказываются метилированными.

Одно из возможных объяснений кроется в том, что DNMT не могут распознать правильные последовательности и метилируют островки, которые обычно ими не воспринимаются. Эти спекуляции порождают важный вопрос: почему в раковых клетках некоторые CpG-островки оказываются гиперметилированными, в то время как другие не метилируются вообще?

Механизмы клеточной селекции, то есть эволюции клеток не на уровне организмов и не на уровне видов, а внутри наших тканей, приходят на помощь, чтобы объяснить этот момент.

Эволюция и естественный отбор в опухолях

Каждая раковая опухоль обладает собственной вселенной, со своими собственными законами внутри организма, в котором она растет. Опухоль — изменчивое создание и обладает куда большей способностью к пролиферации, чем организм, который она поражает, потому что клетки опухоли решили нарушить законы, которые регулируют рост и запрещают бесконтрольное деление, нормы, которым подчиняются клетки этого организма. Скорость событий, которые происходят в опухоли, дает возможность наблюдать феномен эволюции в небольшом масштабе и в реальном времени и способствует пониманию механизмов опухолевой эволюции, что в будущем поможет нам победить этот недуг.

Эволюция, как мы уже убедились, управляет судьбой всех живых существ в любых условиях. Поэтому естественный отбор действует даже в небольшом масштабе, внутри опухоли. Опухолевая клетка во многих случаях становится жертвой неконтролируемой деятельности DNMT, что приводит к гиперметилированию CpG-островков многих генов. Это гиперметилирование предполагает транскрипционный сайленсинг гиперметилированного гена или, другими словами, гиперметилированный ген перестает экспрессироваться. На данный момент причины, по которым DNMT начинают метилировать определенные CpG-островки, неизвестны.