Взломать Дарвина: генная инженерия и будущее человечества - Джейми Метцль Страница 35

Некоторые моногенные заболевания (например, болезнь Гентингтона и синдром Марфана) являются доминантными. Это означает, что при наследовании такого гена вы почти наверняка заболеете, а один из ваших родителей страдает гомозиготной мутацией. Другие заболевания (например, серповидно-клеточная анемия, болезнь Тея – Сакса и болезнь Ниманна – Пика типа С) являются рецессивными расстройствами. Это означает, что вы заболеете, только если унаследуете мутантный ген от обоих родителей. Предварительное изучение западноафриканских женщин показало, что люди с одной мутантной копией гена NPC могут отличаться повышенной невосприимчивостью к лихорадке Эбола, точно так же, как рецессивные носители гена серповидно-клеточной болезни обладают иммунитетом к малярии.

Мы уже изучили одногенные и другие мутации, способные приводить к заболеваниям. Но помимо вредных генетических мутаций, приводящих к различным заболеваниям, существует и множество полезных.

Иногда, как показывает случай с лихорадкой Эбола, одни и те же гены помогают нам в одном, но вредят в другом. За последнее десятилетие ученые пытались найти как можно больше одногенных мутаций, способных помочь человечеству… по крайней мере, в рамках того мира, который мы знаем сегодня. Однако найти их – совсем не просто.

Выявить болезнь с видимыми симптомами куда проще, чем определить ее отсутствие у людей с генетической предрасположенностью к данному заболеванию. Обнаружить взаимосвязи между редкими вариантами гена и невосприимчивостью к конкретным заболеваниям помогают выявление аномалий (вроде тех женщин с иммунитетом к лихорадке Эбола) и создание баз данных из сотен тысяч и даже миллионов геномов и медкарт. Это позволяет ученым серьезно продвинуться в исследованиях.

Например, Дэвид Альтшулер, будучи исследователем в Гарвардском институте Брода и Массачусетском технологическом институте, собрал целую группу пожилых людей с избыточным весом. Статистически они были более подвержены риску развития диабета второго типа, но не страдали этим заболеванием. Альтшулер провел секвенирование членов группы на предмет возможного генетического отличия от других людей того же возраста и веса, но с диагностированным диабетом. В ходе исследования ученый заметил, что одиночная мутация в гене SLC30A8 позволяла его группе на 65 % лучше регулировать уровень инсулина в крови, что снижало вероятность развития диабета[171].

Еще одно исследование показало, что 1 % жителей Северной Европы является носителем мутации в гене CCR5, которая делала своих обладателей невосприимчивыми к ВИЧ-инфекции[172]. Другое исследование пожилых людей показало, что у 1 человека из 650 есть мутация в гене NPC1L1. По сравнению с группой без данной мутации, такая аномалия практически вдвое снижала риск сердечного приступа[173].

Вносить небольшие изменения в геном человека в разы проще и безопаснее, чем кардинально менять его. Следовательно, выявление потенциально полезных моногенных мутаций открывает перед нами грандиозные возможности по генетической инженерии незначительных мутаций в нас самих – или в наших будущих детях. Человеческая биология представляет собой сложный процесс поиска компромиссов и расстановки приоритетов, который продолжается на протяжении миллиардов лет. Поэтому, скорее всего, мы сможем найти лишь небольшое количество полезных генов, добавление или удаление которых превысит возможный вред от генетического вмешательства.

Но, как показывает случай с Эбола и другими заболеваниями, оно того стоит.

По мнению Джорджа Черча из Гарварда, примерный список редких единичных генов, изменение которых может положительно повлиять на организм, включает следующие.

Источник: A Conversation with George Church on Genomics & Germline Human Genetic Modification // The Niche Knoepfler Lab Stem Cell Blog, – 9 марта 2015 года. URL: https://ipscell.com/2015/03/georgechurchinterview.

Но внесение небольших изменений в такие гены не панацея. Как мы помним, гены представляют собой набор клеточных инструкций для производства белка, который выполняет определенные функции. То, что говорят гены, – это, бесспорно, важно. Но то, что делают клетки, – куда важнее. Таким образом, даже если мы найдем ген, который делает что-то плохое или хорошее, совсем не обязательно изменять его самого, чтобы изменить экспрессию. В некоторых случаях логичнее, безопаснее и экономичнее разработать препарат, который смог бы передавать клеткам наши инструкции, даже при наличии «плохой» мутации и отсутствии «хорошей».

Но и тогда найдутся мутации – одновременно вредные и полезные, – при которых этот тип лечения не подойдет. Как и с митохондриальным заболеванием, нам встретятся настолько опасные мутации, что их носители захотят искоренить такие аномалии во всех будущих поколениях. Некоторые родители предпочтут изменить зародышевую линию будущих детей, чтобы дать им иммунитет к ВИЧ, снизить риск возрастных когнитивных расстройств или наделить особой одногенной мутацией с доказанной пользой для организма.

* * *

Как только встает вопрос о небольшой корректировке единичного гена в предымплантированных эмбрионах, первое, о чем спрашивают родители, – насколько это безопасно. Пока что скорее небезопасно. CRISPR все еще не идеален. Одна из главных проблем первого поколения технологий CRISPR – то, что геном может разрезаться не в тех участках, которые учеными изначально планировали.

Особо ярко такие нецелевые разрезы проявляются в генной модификации человеческих клеток. Одно важное исследование 2013 года изучало нецелевые изменения в человеческих клетках, связанные с CRISPR. Было обнаружено, что для применения в лечебных целях CRISPR-редактирование необходимо значительно усовершенствовать, чтобы «безопасно использовать для лечения человеческих заболеваний в долгосрочной перспективе»[174]. Если бы все нецелевые мутации были безопасными, любое незначительное изменение генома с помощью CRISPR, проводимое внутри организма, не имело бы большого значения. Но это не так. Мутация, вызванная CRISPR, может оказаться злокачественной. Вот почему регуляторы со всего мира подходят к выдаче разрешений на редактирование человеческих генов со всей осторожностью.

Например, китайская исследовательская группа, которая в 2015 году шокировала общественность своим заявлением о CRISPR-редактировании нежизнеспособных человеческих эмбрионов, сообщила об ужасном уровне точности. Из 86 оплодотворенных яйцеклеток с введенной системой CRISPR-Cas9 для редактирования генов лишь несколько экземпляров содержали желаемые генетические изменения. Такое соотношение попыток к успешности может быть приемлемым для моделей растений, червей, мух и мышей, где цена этих ошибок обычно ниже, но для людей подобные цифры просто недопустимы[175].

Путь к достижению нужного уровня надежности, при котором CRISPR можно будет безопасно применять у людей, не будет линейным. Например, нашумевшее исследование 2018 года показало, что в некоторых клетках человека единичный ген p53 блокировал CRISPR-редактирование – это была часть естественного защитного механизма организма от таких опасных мутаций, как рак[176]. Один из способов обойти блокировку – отключить ген p53. Но с этим связана другая опасность – повышенный риск онкологии. Еще одно исследование 2018 года, опубликованное в Nature Biotechnology, выявило, что при CRISPR-Cas9 редактировании у мышей обнаруживалось на 20 % больше нецелевых изменений ДНК, чем ожидалось[177].

Пытаясь решить эти проблемы, ученые сосредоточились на