Антон Наумов - Остеопороз Страница 17

В 1990–1999 гг. большинство медицинских ассоциаций безоговорочно рекомендовало проведение ЗГТ в качестве первой линии препаратов для профилактики потерь МПК в трабекулярной и кортикальной ткани у женщин в менопаузе. Однако в связи с указанными побочными эффектами многие медицинские ассоциации в 2002–2004 гг. опубликовали рекомендации, ограничивающие длительное применение ЗГТ для купирования климактерических симптомов, в том числе и потери МПК.

План обследования пациенток перед назначением эстроген-гестагенной терапии и противопоказания к терапии сохраняются прежними.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР)

Химические соединения негормональной природы, которые прочно связываются с рецепторами эстрогенов, подобно эстрадиолу. В одних тканях (костная ткань) они проявляют себя как агонисты эстрогенов, а в других (эпителий молочных желез) – как антагонисты женских половых гормонов.

К настоящему времени из значительного количества соединений, определяемых как СМЭР, пока только ралоксифен одобрен для профилактики и лечения остеопороза.

Фармакологическое действие

Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Оказывает избирательное стимулирующее действие на нерепродуктивные ткани и подавляющее – на репродуктивные ткани. Биологическое действие, как и действие эстрогенов, опосредовано высокоаффинным связыванием с эстрогенными рецепторами и регуляцией экспрессии генов. Это связывание приводит к дифференциальной экспрессии многочисленных генов, регулируемых эстрогенами, в различных тканях. В сочетании с препаратами Ca2+ увеличивает плотность костной ткани бедренной кости и позвоночника. Вызывает снижение резорбции костей и задержку Ca2+, в основном за счет уменьшения его потерь через мочевыделительную систему. Уменьшает общий холестерин, холестерин ЛПВП, фибриноген сыворотки, увеличивает субфракцию ЛПВП-С2.

Фармакокинетика

Абсорбция – 60 %. Абсолютная биодоступность – 2 %. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидных конъюгатов. T1/2 – 24–30 ч. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выводятся ралоксифен и его метаболиты в течение 5 дней, главным образом через кишечник, почками – 6 %. У больных с печеночной недостаточностью концентрация ралоксифена в плазме в 2,5 раза выше, чем у здоровых (коррелирует с величиной концентрации билирубина).

Клиническая фармакология

Для ралоксифена доказательства снижения процента позвонковых переломов в соответствии со стандартами EBM были получены в исследовании MORE (Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation). В этом, на сегодняшний день самом крупном международном исследовании остеопороза в 25 странах мира принимали участие 7705 женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Результаты показали быстрое наступление эффекта при приеме ралоксифена 60 мг/сутки. Через 2 года после начала исследования удалось установить снижение первичных переломов позвонка на 52 %.

Быстрое наступление действия было подтверждено в исследовании по кинетике кальция, в котором уже через 4 недели приема 60 мг ралоксифена в день был достигнут положительный баланс кальция. Через 6 месяцев лечения препаратом плотность костной ткани также значительно увеличивается. Анализ результатов исследования MORE через 3 года после начала лечения показал 50 % снижения доли переломов позвонков. Этим доказана высокая эффективность ралоксифена.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детородный возраст, беременность, период лактации; тромбоэмболия (в том числе в анамнезе), тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, выраженные нарушения функции печени, длительная иммобилизация.

Режим дозирования

Внутрь, 60 мг/сут (независимо от приема пищи), длительно, вне зависимости от приема пищи и времени дня в сочетании с кальцием и витамином D.

Побочные эффекты

Вазодилатация («приливы» крови к коже лица), судороги икроножных мышц, тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки; периферические отеки.

Особые указания

Не рекомендуется применять в сочетании с эстрогенами. При возникновении заболеваний или состояний, ведущих к длительной иммобилизации, прием препарата необходимо отменить и возобновить при условии возврата полной подвижности. На фоне лечения ралоксифеном рекомендуется назначать дополнительно препараты Ca2+.

Взаимодействие

При одновременном назначении непрямых антикоагулянтов отмечается небольшое уменьшение протромбинового времени. Колестирамин существенно уменьшает всасывание и кишечно-печеночный транспорт. Ампициллин снижает Cmax, не влияя на общую степень всасывания и скорость выведения.

Препараты, стимулирующие костное новообразование

Следует упомянуть, что большее число исследований по изучению эффективности фторидов неконтролируемые, при этом разные дозы и формы препаратов не дают возможности провести сравнительный анализ.

О большей адекватности протоколов исследования можно говорить в исследованиях, представленных в табл. 14, с плацебоконтролем, ни в одном из которых не было доказано эффективности фторидов в предотвращении остеопоротических переломов.

В паращитовидных железах человека исходно синтезируется препропаратиреоидный гормон, состоящий из 115 аминокислот, который в течение 1 минуты распадается на пропаратиреоидный гормон, состоящий из 90 аминокислот. Из пропаратиреоидного гормона, в свою очередь, образуется биологически активный паратиреоидный гормон, содержащий 84 аминокислоты, который циркулирует в тканях.

Таблица 14

Клинические исследования эффективности фторидов в предотвращении остеопоротических переломов

В печени, почках, костях и паращитовидных железах биологически активный ПТГ распадается на С-концевой, срединный и N-концевой фрагменты. Биологической активностью обладает N-концевой фрагмент молекулы. Экспериментальный синтез большого количества фрагментов ПТГ показал, что N-концевая часть ПТГ, содержащая первые 34 аминокислоты, имеет такой же биологический эффект, как и ПТГ 1–84.

В костях ПТГ (1–34) связывается с высокой аффинностью со специфическим G-протеином, связанным с РТН/РТНгР (паратгормонподобный пептид) рецептором.

Хотя имеются новые достижения в понимании молекулярных и клеточных событий, ассоциирующихся с активностью ПТГ-рецептора, полная картина механизмов изменения костного формирования при воздействии ПТГ 1–34 остается неизвестной.

Анаболический эффект ПТГ может быть объяснен доказательством увеличения продолжительности жизни остеобластов, уменьшением частоты их апоптоза, но не влиянием на поколения новых остеобластов.

К настоящему времени показано, что интермиттирующее воздействие ПТГ стимулирует костеобразование на трабекулярных и кортикальных костных поверхностях за счет увеличения количества и активности остеобластов. Это приводит к преобладанию костного формирования над костной резорбцией на индивидуальных ремоделирующихся участках.

Клиническая фармакология препаратов ПТГ

В 1999 г. было опубликовано два рандомизированных плацебоконтролируемых исследования по оценке влияния семипаратида (ПТГрП 1–34) на МПК у женщин с постменопаузальным остеопорозом. В обоих исследованиях приняли участие соответственно 64 и 63 женщины. Семипаратид (СМП) назначался подкожно ежедневно в течение 6 мес. В дозах 12,5, 25, 50 или 100 мкг вместе с 1000 мг кальция. В последующие 6 мес. пациенты 1-й группы получали только кальций, а 2-й – кальций и 10 мг алендроната.

Существенное увеличение МПК наблюдалось при применении 50 и 100 мкг СМП. 100 мкг СМП повышали МПК в позвонках на 5 % через 3 мес. И на 9 % через 6 мес. МПК в области Total hip возрастала на 1,2 % через 6 мес. лечения на дозе 50 мкг и на 3,2 % – на дозе 100 мкг. В последующие 6 мес. наблюдения сохранялся прирост МПК в 1-й группе, и МПК продолжала увеличиваться на фоне последующего лечения алендронатом. Результаты исследования показывают, что ежедневное применение СМП при постменопаузальном ОП приводит к быстрому и достоверному увеличению МПК в позвонках и бедре, которое сохраняется через 6 мес. после прекращения лечения и продолжает расти при последующем лечении алендронатом.

Наибольшей статистической мощностью обладает исследование Neer 2001, в которое было включено 1637 женщин в постменопаузе с диагностированным остеопорозом для изучения эффективности ПТГ 1–34 (терипаратида). По результатам этого исследования в зависимости от дозы препарата (20 и 40 мкг) было выявлено повышение МПК позвоночника на 9,7 и 13,7 %, повышение МПК шейки бедра на 2,8 и 5,1 % соответственно. При анализе динамики МПК в поясничных позвонках положительный ответ на лечение отмечен у 96 % женщин. При оценке МПК дистальных отделов лучевой кости на фоне лечения терипаратидом было выявлено уменьшение МПК в группе лечения в сравнении с плацебо, но это не влияло на частоту переломов костей запястья. Последующий статистический анализ данного исследования показал, что положительный эффект терипаратида не зависит от исходной МПК, наличия и количества предшествующих переломов костей, а также возраста и тяжести заболевания у женщин с остеопорозом в постменопаузе.