Антон Наумов - Остеопороз Страница 18

Наибольшей статистической мощностью обладает исследование Neer 2001, в которое было включено 1637 женщин в постменопаузе с диагностированным остеопорозом для изучения эффективности ПТГ 1–34 (терипаратида). По результатам этого исследования в зависимости от дозы препарата (20 и 40 мкг) было выявлено повышение МПК позвоночника на 9,7 и 13,7 %, повышение МПК шейки бедра на 2,8 и 5,1 % соответственно. При анализе динамики МПК в поясничных позвонках положительный ответ на лечение отмечен у 96 % женщин. При оценке МПК дистальных отделов лучевой кости на фоне лечения терипаратидом было выявлено уменьшение МПК в группе лечения в сравнении с плацебо, но это не влияло на частоту переломов костей запястья. Последующий статистический анализ данного исследования показал, что положительный эффект терипаратида не зависит от исходной МПК, наличия и количества предшествующих переломов костей, а также возраста и тяжести заболевания у женщин с остеопорозом в постменопаузе.

Для оценки качества кортикальной кости проводилась периферическая компьютерная томография дистального отдела недоминантной лучевой кости у 101 женщины из включенных в исследование Neer, после 18 месяцев терапии терипаратидом (35 из них получали инъекции плацебо, 38 – терипаратид 20 мкг и 28–40 мкг). У пациенток, получавших лечение терипаратидом, были достоверно выше общее минеральное содержание, площадь кортикальной кости, периостальные и эндокортикальные окружности, а также осевые и полярные моменты инертности поперечного сечения, отражающие свойства прочности костной ткани.

У 51 женщины из включенных в исследование Neer (19 женщин из группы плацебо, 18 – из группы, которые находились на лечении 20 мкг терипаратида, и 14 женщин, которые получали 40 мкг) была проведена биопсия подвздошной кости. Образцы были проанализированы с использованием двухмерной гистоморфометрии и трехмерной микрокомпьютерной томографии. При проведении двухмерной гистоморфометрии наблюдалось достоверное увеличение объема трабекулярной кости при лечении терипарадидол на 14 % и уменьшение этого показателя в группе плацебо на 24 %, а также уменьшение объема костного мозга в группах, получавших терипаратид по сравнению с группой плацебо. В группах, получавших терипаратид, отмечалось также недостоверное утолщение костных трабекул по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших терипаратид, не было выявлено признаков остеомаляции или остеосклероза. При трехмерной компьютерной томографии терипаратид достоверно уменьшал структурный моделирующий индекс трабекулярной кости, увеличивал плотность соединения и толщину трабекул. Эти результаты могут свидетельствовать об улучшении биомеханической прочности костной ткани и соответственно уменьшении риска переломов.

В течение 18 месяцев после завершения лечения терипаратидом 77 % пациенток из включенных в исследование Neer оставались под наблюдением исследовательской группы. Пациенткам могла быть назначена дополнительная терапия остеопороза по усмотрению лечащего врача. При анализе частоты новых переломов костей после 18-месячного периода наблюдения оказалось, что вне зависимости от получаемой в этот период антиостеопоретической терапии или ее отсутствия у женщин, лечившихся ранее терипаратидом, достоверно реже возникали новые как вертебральные, так и внепозвоночные переломы.

Результаты ряда доказательных исследований последовательной терапии терипаратидом и алендронатом определили предпосылки возможности комбинированного лечения терипаратидом и бисфосфонатами. Предполагалось, что бисфосфонаты, уменьшая костную резорбцию, позволят достичь лучшего увеличения МПК. Однако комбинированное лечение терипаратидом и алендронатом одновременно оказалось менее эффективным, чем лечение только терипаратидом. Это было показано в РКИ с участием 238 женщин в постменопаузе, сходный эффект был получен в РКИ 83 мужчин старшего возраста.

Характеристика

Рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК).

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при п/к введении. Абсолютная биодоступность – 95 %. Объем распределения – 1,7 л/кг. Tсmax – 30 мин после п/к введения 20 мкг препарата, Cmax превышает в 4–5 раз верхнюю границу нормальной концентрации паратгормона, с последующим ее снижением до неопределяемых величин в течение 3 ч. T1/2 – 1 ч. Метаболизируется в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующим выведением через почки.

Подобно эндогенному паратгормону, терипаратид не кумулируетя в костях или др. тканях. Влияния возраста (возрастная группа от 31 до 85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено. У пациентов с ХПН легкой или умеренной степени тяжести (КК 30–72 мл/мин) фармакокинетика не изменяется.

Противопоказания

Гиперчувствительность, предшествующая гиперкальциемия, тяжелая ХПН, метаболические заболевания костей, за исключением первичного остеопороза (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета), повышение активности ЩФ неясного генеза, предшествующая лучевая терапия костей скелета, метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе, беременность, период лактации, возраст до 18 лет. C осторожностью: мочекаменная болезнь (в стадии обострения или недавно перенесенная); ХПН умеренно выраженная, гиповитаминоз D, гипокальциемия (клинически значимая), одновременный прием сердечных гликозидов.

Режим дозирования

П/к в область бедра или живота, 1 раз в день, в дозе 20 мкг. Максимальная продолжительность лечения – 18 мес.

Побочные эффекты

Наиболее часто (более 10 %): боли в конечностях. Часто (более 1 % и менее 10 %): анемия, гиперхолестеринемия, депрессия, головная боль, головокружение, ишиас, сердцебиение, одышка, диспноэ, тошнота, рвота, повышенное потоотделение, мышечные судороги, общая слабость, боль в грудной клетке, астения. Редко (более 0,1 % и менее 1 %): тахикардия, снижение АД, эмфизема, недержание мочи, полиурия, болезненные позывы к мочеиспусканию, эритема и раздражение в месте введения. Передозировка. Симптомы: продолжительная гиперкальциемия, ортостатический коллапс, тошнота, рвота, головокружение, головная боль. Лечение: отмена препарата, контроль концентрации сывороточного Ca2+, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Особые указания

В случае перерыва в лечении препаратом пациенты могут продолжать лечение другими ЛС. Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D в случае недостаточного поступления с пищей. Забор крови для определения концентрации Ca2+ в крови следует производить не ранее чем через 16 ч после последнего введения препарата в связи с возможной кратковременной гиперкальциемией после введения терипаратида. Постоянного контроля концентрации Ca2+ во время лечения не требуется. При приеме препарата могут наблюдаться редкие эпизоды кратковременной ортостатической гипотензии, которые возникают в течение 4 ч после введения препарата и проходят самостоятельно в течение от нескольких минут до нескольких часов (пациента необходимо уложить в горизонтальное положение, лежа на спине) и не являются противопоказанием для дальнейшего введения препарата. Ввиду недостатка клинических данных при длительном лечении терипаратидом, рекомендуемые сроки лечения не должны превышать 18 мес. Препарат не подлежит использованию, если раствор в шприц-ручке мутный, окрашен или содержит инородные частицы.

Взаимодействие

Клинически значимого взаимодействия с гидрохлоротиазидом и фуросемидом не отмечено. Совместное назначение терипаратида с ралоксифеном или гормонозаместительной терапией не влияет на концентрацию Ca2+ в сыворотке крови и в моче. Однократное введение терипаратида не оказывает влияния на фармакодинамику дигоксина. Гиперкальциемия является предрасполагающим фактором к развитию интоксикации препаратами дигиталиса.

Результатом разработки новой концепции – синтеза «таргетного» препарата для лечения постменопаузального остеопороза стал синтез специфического, высокоаффинного человеческого моноклонального антитела (изотип иммуноглобулина IgG2) с высокой степенью аффинности к лиганду рецептора активатора ядерного фактора kB (RANKL). Он создан по технологии XenoMouse®, позволяющей производить у мышей человеческие антитела вместо мышиных. Деносумаб – эффективный ингибитор костной резорбции. Связывая RANKL подобно ОПГ, деносумаб предотвращает взаимодействие RANK с RANKL, снижает дифференциацию, активность и жизнеспособность ОК, подавляя таким образом костную резорбцию.

Было установлено, что эффективной дозой является 60 мг деносумаба. Каждые шесть месяцев предлагается использовать инъекцию Деносумаба подкожно, в состав инъекции входит 1 мл деносумаба. Длительность эффекта 60 мг деносумаба составляет около 6 месяцев.