Антон Наумов - Остеопороз Страница 19

Было установлено, что эффективной дозой является 60 мг деносумаба. Каждые шесть месяцев предлагается использовать инъекцию Деносумаба подкожно, в состав инъекции входит 1 мл деносумаба. Длительность эффекта 60 мг деносумаба составляет около 6 месяцев.

Исследования, в которых деносумаб сравнивали с другими человеческими моноклональными антителами, показали, что препарат имеет нелинейную фармакинетику. Исследования похожих IgG-антител позволяют выдвинуть гипотезу о том, что деносумаб адсорбируется лимфатической системой, а затем поступает в сосудистое русло. Клиренс деносумаба осуществляется двумя способами: один из них – непосредственное связывание с RANKL. Именно этот механизм обусловливает «таргетное» распределение препарата. А другой – неспецифический катаболизм препарата клетками ретикулоэндотелиальной системы. Биологическая доступность составляет от 50 до 100 %.

При исследовании фармакокинетики в исследовании первой фазы с повышением доз при единичной инъекции деносумаба у 49 здоровых женщин наблюдались три этапа: продолжительная фаза адсорбции с максимальным содержанием в сыворотке крови на 5–21-й день после инъекции; длительная бета-фаза с периодом полужизни 32 дня при максимальной дозе и быстрая завершающая фаза, при которой содержание препарата в сыворотке опустилось ниже отметки 1000 нг/мл.

Механизм действия (информация из инструкции препарата)

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL – активатора ядерного фактора κВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников.

Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Фармакодинамические эффекты

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани – 1С-телопептида (СТХ) – приблизительно на 70 % в течение 6 ч после подкожного введения и приблизительно на 85 % в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости.

Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической ЩФ и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее чем через 9 мес. после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения – 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (ОПГ-Fc) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Иммуногенность

Деносумаб – человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других ЛС белковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1 % пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминесцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

В 2004 году были опубликованы результаты исследований деносумаба первой фазы у здоровых женщин в постменопаузе. С этого времени были проведены многочисленные исследования деносумаба у женщин с постменопаузальным остеопорозом (ПМО).

В исследовании деносумаба второй фазы проводилась оценка эффективности и безопасности деносумаба, а также были изучены эффекты прекращения и возобновления терапии у женщин в постменопаузе с пониженной минеральной плотностью кости (МПК). В исследовании приняли участие 412 женщин, имеющих T-показатель поясничного отдела позвоночника от –1,8 до –4,0, общий показатель бедра или шейки бедра – от –1,8 до –3,5. Средний возраст составил 63 года. Испытуемые были разделены на 9 групп по 41–45 человек в каждой, участники получали подкожные инъекции деносумаба в дозе 6, 14 или 30 мг каждые 3 месяца или 14, 60, 100, 210 мг каждые 6 месяцев; открытый прием 70 мг алендроната еженедельно или плацебо. Все испытуемые ежедневно употребляли кальций (1000 мг) и витамин D (400 МЕ). 90 % (369) пациенток оставались в исследовании в течение 12 месяцев.

В первые 24 месяца изучали эффекты различных доз деносумаба. Затем с 24-го по 48-й месяц оценивали результаты прекращения и возобновления терапии. В дальнейшем была проведена 24-месячная продленная фаза. На этом этапе пациентки всех групп получали деносумаб в дозе 60 мг каждые 6 месяцев. Первичной конечной точкой исследования было относительное отклонение от исходного МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев.

На 12-м месяце от начала исследования прирост МПК на фоне деносумаба составил от 3,0 до 6,7 % в зависимости от дозы и интервала приема препарата, при этом в группе плацебо отмечено снижение МПК – 0,8 % (р < 0,001). Показатели МПК общего бедра на деносумабе увеличились на 1,9–3,6 % против потери 0,6 % (р < 0,001) в группе плацебо; в лучевой кости – увеличение на 0,4–1,3 % против потери в группе плацебо 2 % (p < 0,001). Достоверное снижение маркера костной резорбции С-телопептида (СТХ) в сыворотке крови по сравнению с плацебо отмечено на 3-й день после инъекции (р < 0,001). Содержание СТХ максимально снизилось в среднем на 87,8 % в группе деносумаба и на 4,2 % – в группе плацебо. 337 пациенток (81,8 %) завершили 24-месячное исследование. Через 24 месяца терапии показатели МПК поясничного отдела позвоночника повысились на 4,13–8,89 % в группе деносумаба по сравнению со снижением на 1,18 % в группе плацебо (p < 0,001 для всех доз деносумаба по сравнению с плацебо).

Лечение деносумабом в дозе 30 мг каждые 3 месяца или 60 мг каждые 6 месяцев показало сходный с алендронатом эффект на МПК позвоночника и более выраженный эффект на показатели общего бедра и дистальный отдел лучевой кости. Результаты свидетельствовали о том, что 60 мг деносумаба каждые 6 месяцев и 30 мг каждые 3 месяца обеспечивали оптимальный терапевтический эффект при относительно минимальной дозе препарата. В течение 24 месяцев исследования второй фазы нежелательные явления (НЯ) для групп, употреблявших деносумаб, плацебо и алендронат, оставались примерно равными. Случаев появления нейтрализующих антител зафиксировано не было.

Данное исследование II фазы было продлено дополнительно на 24 месяца. Пациентки, получавшие деносумаб в дозе 6, 14 мг каждые 3 месяца, и женщины, получавшие 14, 60 и 100 мг каждые 6 месяцев, в дальнейшем были переведены на деносумаб в дозе 60 мг каждые 6 месяцев. Пациентки, получавшие 210 мг раз в 6 месяцев, в дальнейшем получали плацебо до конца исследования. Пациентки, получавшие 30 мг деносумаба раз в 3 месяца в течение 12 месяцев, в течение последующих 12 месяцев принимали плацебо, а затем 60 мг деносумаба раз в 6 месяцев в последующие 12 месяцев. Пациентки, получавшие алендронат в течение 24 месяцев, в дальнейшем не получали никакого лечения. Группа плацебо не меняла терапии в течение всех 48 месяцев исследования. Из 412 пациенток, исходно включенных в исследование, 64 % (262) получали препараты в течение 48 месяцев.